Логотип компании Eli Lilly and Company на фасаде их офисного здания, суббота, 9 сентября 2023 г., Бостон. (Аарон М. Спрэчер через AP)
Менее чем за два года доля взрослых американцев, использующих эти препараты для похудения, увеличилась примерно вдвое, с 5,8% до 12%, согласно недавнему отчёту Института Гэллапа. Их популярность, возможно, наконец-то скажется на уровне ожирения в стране, который, по данным Института Гэллапа, снизился с 39,9% в 2023 году до 37% в 2025 году.
Однако эти лекарства могут быть дорогими, и до половины пациентов сообщают о побочных эффектах, таких как тошнота, рвота и усталость. Исследования показывают, что для поддержания веса необходимо продолжать их принимать, но многим не нравится идея принимать их постоянно. Недавнее исследование показало, что почти две трети людей без диабета, начавших принимать препараты ГПП-1, прекратили приём в течение года.
Следующая волна исследований была направлена на то, чтобы максимально эффективно использовать преимущества GLP-1, минимизировав при этом недостатки. Именно здесь на сцену выходят такие компании, как Fractyl и RenBio.
Компания Fractyl представляет последние результаты испытаний генной терапии Rejuva на мышах на ежегодной встрече Общества по борьбе с ожирением ObesityWeek, которая проходит на этой неделе в Атланте.
В прошлом месяце компания RenBio опубликовала результаты своих текущих исследований на мышах в формате препринта, то есть статья не была рецензирована и не была принята к публикации в медицинском журнале. RenBio также представит обновлённые результаты на конференции ObesityWeek.
Превращение мышечных клеток в фабрики GLP-1
RenBio называет свою технологию «Создай свой собственный», и это относительно простая идея. Они используют плазмиду — кольцо чистой ДНК — в физиологическом растворе.
ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) содержит инструкции, которые организм использует для своего построения и постоянного обновления. Она находится в ядре, или мозге, каждой клетки, в виде извилистого двустороннего спиралевидного спираля. Эта лестница состоит из четырёх отдельных нуклеиновых кислот, подобно буквам, из которых складываются слова в слова в книге, соединённых в длинные цепочки, которые формируют инструкции для белков. Порядок букв указывает организму, как синтезировать белки.
В случае с RenBio исследователи составили инструкцию по созданию белка-агониста рецептора GLP-1 — по сути, того же активного ингредиента, что и в таких препаратах, как Ozempic и Mounjaro, — и заключили его в маленькое кольцо, называемое плазмидой. Они вводили физиологический раствор, содержащий эти плазмиды, в мышечную ткань и использовали короткие электрические импульсы — длительностью в миллисекунды — для поражения мышечных клеток.
«Это работает очень эффективно. По сути, электрические импульсы на короткое время создают небольшие поры в клеточной мембране, через которые кольца ДНК проникают внутрь клетки», — сказала доктор Рэйчел Либераторе, президент и главный научный сотрудник RenBio.
Оттуда плазмиды мигрируют в ядро, где находятся в желеобразной цитоплазме. Когда клетка готова к трансляции собственной ДНК, плазмидная ДНК считывается и транслируется одновременно с ней. Когда клетка считывает инструкции, она синтезирует белок-агонист рецептора GLP-1 и высвобождает его в организм.
Либераторе отметил, что, хотя терапия RenBio использует генную технологию, это не традиционная генная терапия: исследователи не пытаются исправить поврежденный ген. Вместо этого они используют собственные механизмы клетки, чтобы превратить её в фабрику по производству белка.
«Вводимая нами ДНК, плазмидная ДНК, никак не влияет на вашу собственную ДНК. Поэтому она не влияет на ваши хромосомы. Она не интегрируется. Это не то, что вы передадите своим детям», — сказал Либераторе.
Компания RenBio также использует эту платформу для создания белковых терапевтических препаратов, которые можно создавать аналогичным образом, например, антитела к вирусу Зика. Работа поддерживается Агентством перспективных исследований Министерства обороны США (DARPA) и Управлением перспективных исследований и разработок в области биомедицины (BARDA). Также поддержку проекту оказывает фонд медицинских исследований Wellcome Trust.
Связанная статья
Логотип снаружи здания, занимаемого uniQure NV, в Лексингтоне, штат Массачусетс, 13 августа 2016 г. Фото Кристоффера Триплара *** Пожалуйста, используйте кредит из поля «Кредит» *** (Sipa через AP Images)
В наиболее успешных экспериментах RenBio мыши, которым вводили плазмиды, теряли около 15% массы тела, что значительно больше, чем у мышей в группе плацебо. Потеря массы тела сохранялась как минимум в течение года после введения плазмидной ДНК.
В каждой протестированной формуле потеря веса у мышей, получавших плазмиды, стабилизировалась. По сути, они достигли плато. Но это хорошо, если вы используете терапию длительного действия, сказал Либераторе.
«На самом деле мы были очень рады этому, потому что не обязательно, чтобы потеря веса продолжалась в течение года или полутора лет», — сказал Либераторе.
Тесты на толерантность к глюкозе показали, что уровень сахара в крови также стал лучше регулироваться.
Исследователи не уверены, как долго плазмиды могут оставаться активными. Идея заключается в том, что врач может делать своим пациентам прививку раз в один-два года.
«Я думаю, что, по нашему мнению, это действительно идеально подходит для фазы поддерживающей терапии, о которой люди начинают говорить в связи с применением GLP-1», — сказал Либераторе.
Плазмидная платформа также была протестирована на обезьянах, и исследователи даже использовали устройство для инъекций себе — правда, чистого физиологического раствора, а не каких-либо плазмид.
RenBio надеется начать тестирование своей плазменной платформы для предоставления инструкций по выработке антител против вируса Зика у людей в следующем году.
Нацеливание клеток на помощь организму в выработке большего количества GLP-1
Другая компания, Fractyl Health, использует несколько иной подход. Она использует более традиционную технологию генной терапии, при которой внешняя оболочка небольшого вируса (так называемого аденоассоциированного вируса) внедряется в клетки с ДНК, которая даёт им инструкции по производству GLP-1.
В редких случаях, когда для доставки генов используются вирусы, они могут вызвать иммунный ответ организма, что приводит к потенциально опасному воспалению, аллергическим реакциям или повреждению органов. В других случаях векторы генной терапии, такие как вирусы, могут оказаться там, где им не место, и внести ошибки в геномы клеток, что может привести к развитию рака.
Идея заключается в том, что одноразовое лечение, направленное непосредственно на инсулин-продуцирующие клетки поджелудочной железы, никогда не потребует повторения.
«Поскольку мы осуществляем вакцинацию локально, мы считаем, что нам понадобится очень низкая доза этого вируса, что дает нам уверенность в потенциальной безопасности препарата для людей», — сказал доктор Харит Раджагопалан, соучредитель и генеральный директор Fractyl Health.
Джоан Сабадель-Басаллот работает в лаборатории Fractyl Health. Предоставлено Fractyl Health.
Исследователи опробовали этот метод на мышах и свиньях, и оба испытания прошли успешно, сказал Раджагопалан. Но мыши и свиньи — не люди, и многие методы лечения, успешные на лабораторных животных, оказались неэффективными у людей.
«Это многообещающе, но для рассмотрения клинических испытаний на людях потребуется гораздо больше данных, поскольку последствия, скорее всего, будут необратимыми», — сказал доктор Дональд Кон, выдающийся профессор микробиологии, иммунологии и молекулярной генетики в Центре исследований стволовых клеток имени Брода при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе.
«Проблема заключается в том, что генетическое изменение может быть постоянным, поэтому, если имеет место чрезмерная экспрессия… которая может меняться в зависимости от различных состояний — потери веса, болезни, старения, гормональных изменений — это может вызвать проблемы из-за чрезмерной экспрессии, которые нельзя будет обратить вспять, кроме как удалить поджелудочную железу или обработанную мышцу», — сказал Кон в электронном письме.
Кон отметил, что в области генной терапии давно ведутся споры о том, следует ли использовать её для лечения, не связанного с заболеваниями, например, для увеличения роста или мышечной массы. В целом, общее мнение таково, что её не следует использовать для улучшения.
«Это, безусловно, находится на грани между медициной и улучшением, и поэтому я думаю, что это еще одна причина, по которой следует задуматься, стоит ли этим заниматься», — сказал Кон.
Компания Fractyl заявила, что подала нормативную документацию в США для начала испытаний на людях.
«Мы ожидаем увидеть данные по человеку в следующем году, в 2026 году», — сказал Раджагопалан.
Вирусы — эксперты по заражению клеток, поэтому ученые используют эту способность, чтобы внедрить ДНК в клетку и тем самым начать вырабатывать нужные исследователям белки — в данном случае GLP-1.
Однако подобная генная терапия может быть рискованной, поэтому, чтобы минимизировать риск, исследователи спроектировали свою ДНК так, чтобы она распознавала промоторную последовательность инсулина. Промоторные последовательности — это короткие участки ДНК, которые сообщают клеточному копирующему аппарату, где начинается новый белок. Они действуют как переключатель «вкл/выкл» в ДНК.
Используя последовательность ДНК для GLP-1, чтобы распознавать промотор инсулина, исследователи связали функцию своей последовательности с выработкой инсулина — другого гормона, который помогает регулировать уровень сахара в крови.
Это означает, что только клетки, вырабатывающие инсулин, будут также вырабатывать GLP-1, что ограничивает дозу, поступающую в организм.
Это также позволяет регулировать количество дополнительного ГПП-1. Когда мышь ест жирную и калорийную пищу, её организм вырабатывает больше инсулина, но также и больше ГПП-1, чтобы предотвратить набор веса. Если же мышь съедает более умеренную порцию своего обычного корма, ГПП-1 вырабатывается меньше, поэтому она не будет терять вес, когда в этом нет необходимости.
Связанная статья
Оливия и Кира Райли — две сестры, имеющие одинаковое генетическое заболевание.
Результаты, полученные на мышах, оказались обнадеживающими, заявил доктор Рэнди Сили, профессор Мичиганского университета, изучающий гормональную сигнализацию в связи с диабетом 2 типа и ожирением. Компания Fractyl наняла Сили для тестирования генной терапии, и он владеет опционами на акции этой компании.
Мыши с ожирением, проходившие лечение с помощью генной терапии, которую компания Fractyl называет Rejuva, потеряли около 20% веса тела в течение трех недель.
«Он превзошел по эффективности семаглутид», активный ингредиент препаратов Ozempic и Wegovy, сказал Раджагопалан.
Когда исследователи проводили генную терапию мышам с нормальным весом, а затем кормили их пищей с высоким содержанием жиров, мыши не набирали вес. Уровень сахара в крови у них также оставался нормальным.
Когда они проводили генную терапию худым мышам, питавшимся как обычно, последние не теряли чрезмерного веса. Кроме того, у них, по всей видимости, не развивался опасно низкий уровень сахара в крови, что позволяет предположить, что генная терапия может быть безопасной для профилактики ожирения, а также для его лечения и поддержания.
Это также может быть способом профилактики диабета.
Раджагопалан предвидит день, когда станет возможным выявлять людей, подверженных риску ожирения из-за семейного анамнеза или других факторов, и назначать им генную терапию для предотвращения этой участи.
В пищевой среде, где обработанные продукты были специально разработаны, чтобы обмануть мозг и заставить его потреблять нездоровое количество пищи, он видит в этой генной терапии потенциальную возможность помочь людям восстановить контроль над своим аппетитом и здоровьем.
«Еда сейчас дешевле в пересчёте на калории и более доступна, чем когда-либо в истории человечества», — сказал Раджагопалан. «Мы просто не созданы для того, чтобы производить достаточное количество GLP-1 для окружающего нас мира».
По его словам, решением может стать помощь организму в выработке большего количества собственного гормона.
«Предстоит пройти долгий путь, прежде чем мы добьёмся этого, и мы не можем преуменьшать объём предстоящей работы. По объёму необходимых усилий это всё равно, что сказать, что мы собираемся колонизировать Марс», — сказал Раджагопалан. «Но почему бы не стремиться к этому?»
Еда и здоровье Рецептурные препараты Генетика Посмотреть все темы Facebook Твитнуть Электронная почта Ссылка Ссылка скопирована! Подписаться
